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Plasma Fractionation

최근 혈장분획 공정에는 에탄올 침전법이 포함되며, 침전물은 일반적으로 여과(plate-and-frame filtration 및 depth filtration)하여 분리됩니다.

혈장분획

개선된 생산 방법과 기술로 제품 순도를 크게 향상시켜 최적의 안전성을 보장하고 혈장분획 공정에서 혈장 유래 단백질의 수율을 개선합니다. Pall은 독보적이고 혁신적인 제품, 기술 및 통합 공정으로 다음과 같은 혈장분획제제의 품질과 안정성을 보호하고 향상시킵니다.

 

정주용 면역글로불린(Intravenous immunoglobulin, IVIG) 공정

IVIG는 면역 결핍증 환자뿐만 아니라 자가 면역, 염증 또는 신경성 장애 치료에서 사용이 증가하고 있으며, 오늘날 혈장분획의 주요 성장 제품 중 하나입니다. 

Pall은 최신 첨단 제품과 기술을 결합하여 IVIG를 정제하는 새로운 전략을 도입함으로써 품질과 수율을 크게 개선시킬 수 있습니다. 

이 전략의 핵심은 새로운 크로마토그래피 정제 방법으로, IgG recovery1을 전혀 손상시키지 않으면서 모든 오염물질 제거에 집중하여 일관된 높은 수율을 유지하는 방식입니다.

1 Wu Y.W., Champagne J., Toueille M., Gantier R., Burnouf T., “Dedicated removal of immunoglobulin (Ig)A, IgM, and Factor (F)XI/activated FXI from human plasma IgG”, Transfusion, 2014 Jan; 54(1):169-78. doi: 10.1111/trf.12243. Epub 2013년 5월 23일(외부 사이트 링크)

  • 높은 IgG 수율: 총 회수율 85% 이상, 최종 순도 99.5% 이상
  • 부작용의 가능성이 있는 오염물질 강력 제거: IgA 및 IgM 0.5% 미만, Factor XI 감지되지 않음
  • HyperCel™ S 캡쳐(capture) 단계와 HyperCel Star AX 레진(sorbent) 중간 단계 사이에 UF/DF 없음
  • 필요한 경우, Mustang S 멤브레인 흡착 필터(absorber)는 Fraction II+III로 시작하는 공정에서 Factor XI 제거에 사용될 수 있습니다.

 

침전 분리

최근 혈장분획 공정에는 에탄올 침전법이 포함되며, 침전물은 보통 plate-and-frame filtration 및 depth filter sheet 기술을 조합하여 분리합니다. 표적 단백질은 여과물의 침전물(supernatant) 등에서 캡쳐(capture)합니다. 이 기술은 뎁스필터 여과지를 함께 사용하여 single-pass 여과에서 침전물을 쉽고 빠르게 정량적으로 분리할 뿐만 아니라 높은 수율로 침전물을 회수합니다. 

여과 시 분리공정이 단순하고 신속할수록 단백질 수율이 높아집니다.

 

"혈장분획"

정화(Clarification) 및 사전여과(Pre-Filtration)

여과 정화를 최적화함으로써 '다운스트림' 공정의 후속 단계에서 비용을 절감할 수 있습니다. 다양한 Seitz® 뎁스필터를 사용하면 경제적이고 간편하게 대량 적용 분야에서 필터 수명과 다운스트림 공정의 보호를 적절히 양립할 수 있습니다. Seitz 뎁스필터는 착색 제거, 지질(lipid) 제거, PKA 제거 및 프리온 제거용으로 특별히 개발되었고 아주 효율적인 정제 기술이 특징입니다. 

재현탁(Resuspended) 침전물의 여과

여과를 통한 재현탁 침전물의 정화는 추가 다운스트림 공정의 효율을 위해 중요합니다. Stax 시스템을 사용한 뎁스 여과는 수율 증가, 비용 절감 및 GMP 준수 측면에서 유리한 점이 많습니다. 

다음과 같은 장점을 포함합니다.

  • Hold up volume 최대 75% 감소
  • Draining time 최대 80% 감소
  • 필터 면적/하우징 부피 비율이 적절하여 세척 후 부피가 크게 감소
  • 기존 뎁스필터 시스템 대비 수율 증가
  • Single use, CIP 불필요
  • 세척 검증 비용 불필요
  • 교차오염 위험 배제
  • 이동 가능한 시스템으로 다양한 공정에서 자유롭게 활용
"혈장분획"

크로마토그래피에 의한 단백질 캡쳐(Capture) 및 정제

이제 크로마토그래피 기술은 공정 개선을 위해 중요한 역할을 수행합니다. 최근에는 이온 교환 및 친화성 크로마토그래피가 혈장 정제 공정에서 널리 사용됩니다. 효율적인 컬럼과 시스템이 고성능 배지와 결합하여 단백질 회수율과 제품 순도가 향상되고, 용매/세제와 같은 바이러스 불활화제를 제거합니다. Pall은 고용량 이온 교환 및 혼합 모드 크로마토그래피, 용매/세제(S/D) 제거 레진(sorbent), 일부 친화(affinity) 기능 및 유속이 빠른 멤브레인 크로마토그래피의 추가적인 장점을 활용하기 위해 레진(sorbent) 제품군을 빠르게 확장하고 있습니다. 

"혈장분획"

바이러스 불활화제(용매/세제) 제거

용매/세제 불활성화(SDI)는 단백질 용액의 바이러스를 안정적으로 제거하는 성능이 입증되었으며, 혈장분획 분야에 광범위하게 사용되고, 생명공학 산업에서도 점점 더 주목을 받고 있습니다. 그와 같은 SDI의 주요 과제는 처리된 단백질 용액에서 S/D 성분을 제거하는 것입니다. 

Pall의 SDR HyperD Solvent-Detergent 제거 크로마토그래피 레진(sorbent)은 관류(flowthrough)로부터 단백질 회수를 극대화하기 위해 높은 protein exclusion limit과 S/D의 효율적인 대량 제거가 가능하도록 특수 설계된 흡착성 화학 물질을 결합합니다.

"혈장분획"

한외여과 및 정용여과

접선유동여과(TFF)는 혈장 단백질의 농축 및 정용여과를 위한 선도 기술로 오래전부터 인정받아 왔습니다. 카세트 성능의 지속적인 향상과 새로운 혁신 기술이 최신 혈장분획 공정을 한층 더 개선합니다. 고성능 폴리이터설폰(PES) 및 가공 셀룰로오스 멤브레인 카세트는 주요 원료와 설계를 개선하여 다음과 같은 장점을 제공합니다.

  • 최적의 물질 전달(mass transfer)
  • 낮은 수준의 extractables
  • 용이한 확장성
"혈장분획"

Single-use TFF Cadence single-use 접선유동여과 (TFF) 모듈은 감마선을 조사하여 즉시 사용 가능한 상태로 제공됩니다. cGMP 환경에서 작업 시 향상된 유연성, 안정성, 오염 제어 및 시간 단축, 사용 편의성 등의 장점을 제공하며, Allegro single-use TFF 시스템에 쉽게 적용할 수 있고, R&D부터 최대 생산 규모까지 확장이 가능합니다. 

주로 응고 인자, 안티트롬빈, α1- 안티트립신 프로테아제 억제제 등한정적인 단백질인 고면역(hyperimmune) 제품 같은 중소규모 혈장 배치에 사용합니다. 

"혈장분획"

고품질 바이오프로세스 솔루션

Pall은 벤치탑(benchtop) 또는 맞춤형으로 설계된 확장 가능한 TFF 시스템을 제공하여 필요한 혈장분획 공정의 요건에 대응하고, 기존 스테인리스 스틸 시스템부터 single-use TFF 시스템에 이르는 모든 기술을 지원할 수 있습니다. 

Cadence™ Single Pass TFF 기술(SPTFF) 시스템은 직류(direct flow) 작업으로 높은 농도를 달성할 수 있으므로, 다운스트림 공정 처리를 대폭 간소화하고 효율을 높입니다.

  • 사례 연구에서 입증된 알부민 및 IgG 용액의 농도에 대한 Cadence single pass TFF 시스템의 성공적인 역할(참조 확인)
  • Single pass TFF 기술은 정맥 및 피하주사용 고농축 IgG 완제품 조제 (formulation) 공정에 이상적입니다.
  • 농축(concentrate) 크로마토그래피 컬럼의 in-line 용출(eluate)
  • 다른 DSP 공정 단계와 직접 연동
  • 향상된 회수율(98% 이상)
  • 전단력에 민감한 (Shear-sensitive) 제품의 취급
  • 용량 증가를 통한 비용 절감
  • 고가의 보관 탱크 불필요
  • 시스템 hold up volume 감소
"혈장분획"

Single-use, In-Process Volume 감소

Cadence Single-Pass TFF In-line 농축기 모듈에는 홀더(holder) 없이 공정 내 부피(in-process volume)를 줄일 수 있는 특허받은 유로 설계가 적용되어 있습니다. 이 모듈은 압력원(펌프 또는 압력 용기)에 간단히 연결하거나 시스템에 설치하여 직류(direct flow) 작업 시 공정 부피를 1/2~1/4로 줄일 수 있습니다. 

"혈장분획"

바이러스 여과

모든 혈장 유래 의약품에서는 광범위한 물리 화학적 특성을 갖는 다양한 바이러스의 불활화/제거를 위해 효과적인 단계들을 통합 적용하려는 목표가 있습니다. 

이를 위해서는 최소한 두 가지 이상의 효과적인 개별 단계를 적용하는 것이 바람직합니다. 바이러스 여과는 안정적이고 신뢰할 수 있는 바이러스 감소 성능을 보여왔으며, 혈장분획 공정에서 바이러스 안전성을 확보하는 최첨단 기술입니다. 

Pegasus™ SV4 바이러스 제거 필터는 높은 바이러스 제거율과 공정 비용 절감을 실현합니다. 이들은 소형 "비 외피성(non-enveloped)" 바이러스와 대형 바이러스 모두에서 효율적인 불활화/제거(clearance) 성능을 확보하며 중단(압력 해제 또는 시작/정지) 시 높은 안정성을 유지합니다. 

필터 멤브레인은 희석되거나 복합/농축된 생물학적 유체를 여과할 때 일정하고 안정적인 유속을 보장하여, 혈장 분획 공정에서 바이러스 여과의 경제성을 크게 향상시킵니다. 모든 카트리지 필터와 single-use 캡슐은 고압증기멸균과 steam-in-place(SIP) 멸균이 가능합니다. 사용 전후에는 간편하고 신뢰할 수 있는 현장 완전성 검사를 적용할 수 있으며, 전체 일회용 유로로 설계된 Allegro MVP 시스템을 비롯한 완전히 자동화된 바이러스 여과 시스템으로 필터를 보완할 수 있습니다. 이 모든 시스템은 효율이 향상된 공정에서 일관되고 정밀하게 작동합니다. 

"혈장분획"

바이러스 불활화

Allegro MVP single-use 시스템은 배지 준비 및 바이러스 불활화에 필요한 pH 조정을 수행하도록 설계되었으며, 산/염기 용액의 첨가를 완전히 자동화할 수 있습니다. Allegro Mixer는 MVP 시스템과 함께 사용할 수 있으며, 공정 단계에서 첨가한 유체를 빠르게 확산시킵니다. 

특별히 설계된 도구로 분야별로 최적의 매니폴드를 선택할 수 있으며, 유로(flowpath) 선택 시에는 센서, 커넥터, 튜브, 필터 및 프리필터도 선택하여 해당 매니폴드가 필요 공정에 완전히 적합하도록 설정합니다. Mustang® 멤브레인 흡착 필터(adsorber)는 크로마토그래피를 통해 바이러스를 아주 효율적으로 제거합니다. SDI 불활화를 사용하는 경우, SDR HyperD® Solvent-Detergent 제거 크로마토그래피 흡착제(sorbent)는 단백질 수율을 유지하면서 S/D 제제를 만족스럽게 제거할 수 있습니다. 

"혈장분획"

제균 여과 및 바이오버든 제어

Pall®의 기체 및 액체 필터는 완충액, 벤팅(vent) 및 최종 충전에 이르기까지, IVIG 공정에서 최고 수준의 보호 성능을 보장합니다. 

새로 특허받은 Pall의 기술이 새로운 제균 필터에 적용되어 더 빠른 유속과 우수한 처리량으로 고농도 IVIG 분야에서 증가하는 요건을 충족합니다. 

Supor® ECV 필터 및 Fluorodyne EX Grade EDF 필터 카트리지는 높은 유속과 처리량이 입증된 제균 필터입니다. 내장된 비대칭 프리필터와 특허받은 기술(laid-over pleat)을 결합하여 구성되었습니다.

  • 복합 고농축 IVIG에 대해서도 매우 빠른 유속과 처리량 제공
  • 원가 대폭 절감
"혈장분획"
 

Single-Use 기술

혈장 분획에서 표준 다회용 스테인리스 스틸 시스템 대비 몇몇 큰 장점을 제공하여 대안으로서 성능이 입증된 single-use 기술은 반제품 (냉동/해동, 액체 이송, 보관) 제어를 강화하고, 다음과 같은 기능도 제공합니다.

  • 교차 오염 위험 감소
  • 세척 및 세척 관련 검증 생략
  • 자본 투자 최소화
  • 리드 타임과 연결 횟수를 줄여 무균성 보장 강화
  • Hold up volume 및 세척 후 부피
  • 고압증기멸균과 용수 사용 원가 절감
  • 유틸리티(전기, 가스, 수도, 난방 및 온수 등) 및 에너지 소비 감소
"혈장분획"

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