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단일클론 항체(mAb) 및 재조합 단백질

공정 개발과 임상 생산을 지원하는 유연성과 확장성을 겸비한 솔루션.

 

단일클론 항체(mAb) 및 재조합 단백질 (rProtein)에 기반하는 허가된 면역 요법은 지난 30년 동안 급속히 증가했지만, 현재 생산 공정의 대부분은 초기에 확립된 것과 유사합니다.  다만, 일반적인 mAb 공정의 생산성은 크게 향상되었습니다.  세포주(cell line) 및 세포 배양의 최적화, 다운스트림 정제 공정의 강화, 새로운 기술의 채택 등을 통해 지속적으로 생산성을 끌어올리고 생산 비용을 절감해 왔으며,  이를 통해, 경쟁이 치열해지는 상황에서 증가하는 고령자 인구의 변화하는 요구를 충족시켜 왔습니다.

 

안정적인 mAb 제조 플랫폼은 임상 전환 속도를 가속화하며, 신속한 공정 개발과 전체 규모 생산으로의 전환을 지원합니다.  올바른 기술을 선택하면 이 진행이 더 앞당겨지고 리스크는 감소합니다. 같은 방식으로 다양한 개발 및 임상 공정에서 하드웨어를 다시 구축하거나 재사용할 수도 있습니다.  이를 통해 생산 단계 전반에서 자본 투자에 관한 재무적 리스크가 한층 더 완화됩니다.

 

다른 항체 구성 물질 (Fc 융합 단백질, 이중 특이성 단일클론 항체(bsmAb) 및 항체-약물 접합체(ADC) 등)의 경우, 모델 플랫폼을 적절히 변형하여 사용합니다.  그러나, 현재와미래의 치료방법에는 생산과 정제 공정에서 여전히 유사한 과제가 발생할 것 입니다. 이를 해결하기 위해 동일한 솔루션을 재구성하고 최적화하여 향후 공정의 토대를 형성할 수 있습니다.

 

신규 공정을 개발하는 과정에서 새로운 기술이 최대한 활용되기는 하지만, 기존 공정 역시 제조 승인에 지장이 없는 범위 내에서 발전의 기회가 있습니다.  Single-use 기술의 장점은 대부분의 단위 공정에 적용되며, 중요하지 않은 공정에서도 큰 차이를 만들 수 있습니다.

 

단위 공정의 single-use 적용을 비롯하여, 통합, 자동화, 연속 공정 등은 모두 생산성, 융통성 및 생산 경제성의 향상에 기여합니다.  무엇을 원하시든, Pall의 공정 솔루션 가운데 정답이 있습니다.

 

생명공학 분야의 생산

최적의 선택

 

어디에나 적합한 최고의 생산 솔루션은 없습니다. 한 공정이나 현장에서 적합했던 솔루션도 다른 곳에서 항상 최선인 것은 아닙니다.  Pall은 자동화된 연속 공정통합 공정을 통해 한층 더 강화된 기술을 적용하여, 기존의 생산 방식과 대안적 방식(single-use 등)을 포괄하는 모든 선택지를 제공하기 위해, 독자적으로 방대한 포트폴리오를 구축했습니다.

 

 

 

 

 

고객의 어떤 선택도 함께 합니다

 

Pall Biotech는 단순한 기술 지원을 넘어 단일클론 항체 (mAb) 공정개발 가속화 를 지원하고 자동화, 통합 및 single-use 기술로 기존 공정을 강화할 수 있는 전문성과 포트폴리오를 제공합니다.

 

당사의 전문성과 협력을 바탕으로 공정을 신속하게 최적화하고, 양산 준비 상태를 입증하며, 출시를 앞당길 수 있습니다.  

 

공정 개발 서비스

 

단일클론 항체(mAb) 기반 블록버스터 공정은 수천 리터의 스테인리스 스틸 (SS) 교반 탱크 (Stirred Tank) 바이오리액터를 여러개씩 사용해 왔으나, 배양 역가(culture titre)가 높아지면 공정의 수가 증가하여 단일 배치에서는 2000L 이상이 필요하지 않습니다. 이 부피는 single-use 방식의 장점이 발휘되는 범위 내에 있습니다.  대규모 공정이라도 시드 트레인(seed train) 내에서 적용할 때 single-use 방식의 장점이 여전히 유효하며, 하이브리드(single-use 및 스테인리스 스틸 업스트림 공정)의 일부로서 생산성을 향상할 수 있습니다.

 

Single-Use 바이오리액터

 

사전에 감마선으로 멸균된 소모품은 공정 모니터링, 하드웨어, 소프트웨어와 결합되어 세포 배양 준비와 성장을 제어하고 단순화합니다.   이를 통해 오염 발생을 최소화하고, 생산성 향상을 위해 신속한 처리를 실현합니다.

 

이축 로킹(rocking) 바이오리액터(2~25L)

교반 탱크 (Stiired Tank) 바이오리액터(10~2000L)

 

공정 제어 및 데이터 수집

 

세포주의 생산성을 유지하고 최종 의약 완제품의 중요한 품질 특성을 보장하기 위해서는 제어 성능을 유지하는 것이 중요합니다.

 

벤치탑 컨트롤 타워로 single-use 세포 배양을 자유롭게 제어.  감독 제어 및 데이터 수집(SCADA)을 위한 소프트웨어와 함께 사용 가능

 

 

배지 준비

 

업스트림 공정에는 대량의 멸균 공정 배지를 적시에 공급해야 합니다.  준비, 이송 및 연결은 공정상의 리스크를 최소화할 수 있도록 모두 신중하게 제어해야 합니다.

 

마이코플라즈마(mycoplasma) 제어용 0.1µm 필터

배지 준비용 믹서

멸균 커넥터로 single-use 구성 요소의 무균 연결을 간소화

 

 

공기 여과

 

복잡한 업스트림 공정의 세부 사항에 집중하다 보면, 세포 배양의 안전성과 무균성에 중요한 가스 첨가 및 배기(exhaust) 시 멸균 여과를 간과하기 쉽습니다.  안정적인 공기 필터를 적용하면, 이러한 세부 사항에 확신을 갖고 공정에 집중할 수 있습니다.

 

PTFE 멤브레인을 사용한 증기멸균 가능 필터

PTFE 멤브레인을 사용한 고압 증기멸균 가능 캡슐

PVDF 멤브레인을 사용한 감마선 조사 가능 캡슐

 

 

세포 회수 및 정화를 위해 원심 분리와 여과의 고전적인 조합을 적용하면, 공정 규모를 확장할 때마다 최적화를 반복해야 하며, 과도한 자본 투자가 필요할 수 있습니다. 원심 분리 후 유체 정화에 종종 사용되는 뎁스 여과는다양한 세포 회수 방법의 선택지를 제공합니다. 특히, 원심 분리를 대체하는 최적화된 일회용 뎁스 여과 플랫폼은 단순하고 확장 가능한 솔루션으로 광범위한 단일클론항체(mAb) 공정에서 안정적인 성능을 제공합니다.

 

 

뎁스 여과 (Depth Filtration)

 

많은 공정에서 가장 단순한 기술이 가장 적합한 기술일 수 있으며, 단순하더라도 공정에 필요한 성능을 충분히 만족할 수 있습니다.  광범위한 뎁스 여과 멤브레인은 각 공정별 또는 다양한 세포 밀도와 생존률 범위의 정제 공정을 실현하는 플랫폼 기술로서 최적화될 수 있습니다.

 

Lenticular depth filter를 재사용 가능한 스테인리스 스틸 하우징에 설치

Single-use depth filtration

Allegro MVP로 여과 공정의 제어 및 자동화 실현.

 

 

 

Body Feed

 

Single-use 솔루션으로 규조토(DE)나 기타 공정 첨가제를 준비/제거함으로써 청결과 단순성을 확보할 수 있습니다.

 

Stax CF single-use depth filtration으로 넓은 간격을 확보하여 대량의 투과성의 고형분 제거.

Magnetic Mixer로 DE 슬러리 준비

 

크로마토그래피

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크로마토그래피 정제의 여러 단계가 결합되어 일관된 순도의 항체를 제공함으로써 의약품의 안전성을 보장하는 품질 특성을 충족합니다.  이를 위해서는 화학적 특성, 하드웨어, 공정 제어를 적절히 조합해야 하며, 필요한 생산 규모 및 방식에 적절하도록 선택할 수 있습니다.

 

레진 및 멤브레인

 

항체와 재조합 단백질의 캡쳐 (capture) 및 정제는 가능한 한 경제적인 범위에서 희망하는 순도와 간소화를 달성하기 위해 고유한 특성을 가진 다양한 리간드(ligand chemistry)와 기질(substrate)을 필요로 합니다.  이상적인 정제 플랫폼은 완충액 조정을 최소화하여 광범위한 공정에서 적절한 순도를 제공할 수 있습니다.

 

Protein A 친화성 레진

양이온 교환, 혼합 모드 레진

음이온 교환 멤브레인

 

 

하드웨어

 

올바른 시스템은 재현 가능하고 최적화된 효율적인 정제 공정의 근간을 이룹니다.  기존 방식, single-use 방식 및 연속 생산 방식 등을 지원하는 다양한 선택지가 있습니다.

 

Single-use 크로마토그래피 시스템: 사전에 팩킹된 기존 컬럼과 함께 사용. 시간당 10~900L의 유속

크로마토그래피 컬럼: 직경 280~2000mm

크로마토그래피 시스템: 팩킹 스키드(skid) 및 공정 제어 하드웨어 등

 

 

연속 크로마토그래피

 

다중 컬럼 향류(counter-current) 크로마토그래피는 통합된 연속 다운스트림 공정의 일부로 사용하거나, 배치 모드의 소규모 임상 제조 및 공정 개발 전반에서 레진의 부피를 최소화하는 목적으로 사용하기도 합니다.

 

공정 개발 시스템: 공정 유속 0.5~100mL/min에 적합

 

바이러스 제어 및 안전성

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최종 의약품 물질의 바이러스 안전성을 확보하는 것은 규제 당국에 의해 의무화된 사항으로, 두 가지 이상의 전용 보완(orthogonal) 기술을 적용하여 안정적인 바이러스 제거 (virus clearance) 성능과 의약품의 안전성을 보장해야 합니다.  크로마토그래피 정제를 비롯한 일반적인 mAb 공정에서 여러 공정의 안정성 기여 여부를 검증할 수도 있지만, 보완적인 기술을 적용한 바이러스 제어 전용 단계가 필요합니다.

 

 

바이러스 불활화

 

낮은 pH 조건에서 진행되는 단백질 A 친화성 레진의 용리(elution) 환경을 활용하여, 검증된 시간 동안 낮은 목표 pH로 공정을 적용하여 바이러스 부하(load)가 감소합니다.

 

바이러스 불활화 시스템은 pH 조정 및 혼합을 자동으로 수행하여 배치의 불활화 및 연속 공정과의 통합을 지원합니다.

 

 

바이러스 여과

 

바이러스 사이즈에 기반하여 바이러스를 제거하는 방식은 대부분의 공정에 손쉽게 적용하여 안정적인 바이러스 제어가 가능하며, 높은 수준의 바이러스 LRV(Log Reduction Value) 값을 달성합니다.

 

빠른 유속의 바이러스 필터로 다양한 mAb 및 유체 조건에서 안정적이고 높은 수준의 LRV 달성.

바이러스 prefilter가 바이러스 필터의 성능을 보호하고 수명을 연장.

일정한 유속의 바이러스 필터로 복합 파울링(fouling) 유체에 대응.

 

한외여과 (농축 및 정용여과)

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한외 여과(UF)로 공정 중간물질의 유체 속성을 조정하는 방식은 단일클론 항체(mAb) 공정에서 일반적으로 사용됩니다.  크로마토그래피 정제를 지원하는 완충액 교환용 단순 정용 여과(DF)부터 최종 완제품 조제 및 제품 충전을 위해 의약품 물질의 최적의 농도와 유체 조건을 설정하는 작업까지 다양하게 활용됩니다.  실제로, 추가적인 농축을 통해 부피 또는 유속과 관련된 다른 공정의 성능이 향상되기도 합니다.

 

 

다회용 카세트 및 TFF 시스템

 

카세트와 유로를 세척할 수 있는 재순환 UF/DF 솔루션은 공정 내에서 재사용성을 검증할 수 있으며, 요건을 정확히 충족하는 시스템으로 제어 및 모니터링이 가능합니다.

 

가공 셀룰로오스 멤브레인 카세트: 세척 가능

폴리이터설폰 (PES) 멤브레인 및 카세트: 낮은 단백질 파울링(fouling) 용

TFF 시스템: 모든 생산 규모 및 자동화 수요에 적합

 

 

Single-use 카세트 및 시스템

 

Single-use 유로 및 카세트는 설치가 간편하고 공정 준비 시간이 단축됩니다.  제품과 접촉하지 않는 하드웨어는 공정의 유연성, 자본 투자 절감 및 공정 간 시간 단축을 위해 다양한 작업에 배치할 수 있습니다.

 

Single-use TFF 모듈은 멸균 상태로 제공되어 바로 사용할 수 있습니다.

Single-use TFF 시스템은 0.5m2~10m2의 면적에 적합합니다.

 

 

연속 방식

 

Single-pass UF 공정은 전단력 (Shear forces)을 최소화하여 공정 수율을 극대화합니다.  이는 연속 공정의 핵심이며, 배치 공정 강화를 위해 쉽게 추가할 수 있습니다.

 

Inline 농축으로 부피 감소 및 농축

Inline 정용 여과로 의약품 물질 조제

 

 

여과는 공정 전반에서 바이오버든 제어에 큰 영향을 미치며, 세포 배양 작업을 보호하고 최종 의약품과 의약품 물질의 무균성을 보장할 때 매우 중요합니다.

 

 

제균 여과

 

공정 내 각종 기준과 최고 수준의 바이오버든 제어를 위해 제균 여과(0.2µm)로 필요한 무균성을 확보합니다.

 

Supor® EX ECV 캡슐 필터

Supor EKV 캡슐 필터

 

 

바이오버든 제어

 

핵심 유체가 아닌 경우(완충액 등)에는 멸균 등급 요건을 완전히 충족하지 않더라도, 여과를 통해 박테리아를 제거하는 정도로 충분한 제어가 가능할 수 있습니다.

 

바이오버든 감소 필터 캡슐

 

 

마이코플라즈마(mycoplasma) 제어

 

예상되는 오염 물질이 기존 0.2µm 필터를 투과하는 것으로 알려져 있거나 추가적인 무균성 보증이 필요한 경우, 0.1µm 필터로 추가적인 제거가 가능합니다.

 

마이코플라즈마(mycoplasma) 제어용 0.1µm 필터 캡슐

 

 

성능 검증

 

의약품의 최종 여과에는 신중한 규제가 적용됩니다.  공정별 검증을 수행함으로써 실제 공정 조건에서 성능을 확인하고, 제품과의 접촉이 의약품의 안전성에 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있습니다.

 

필터 밸리데이션 검사 및 컨설팅