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백신 제조

백신 제조

모든 백신 플랫폼에 대응하는 유연성이 높은 제조 솔루션으로 공정 품질 확보.

 

18세기 후반의 첫 등장 이후 유전자 기반 DNA 및 RNA 백신 그리고 최신 암 면역요법 백신에 이르기까지, 백신은 유해한 박테리아, 바이러스 및 세포 위협을 표적으로 삼는 인체의 자연 방어를 목표로 합니다. 그 기반이 되는 항원은 박테리아나 바이러스 전체, 또는 분리 정제된 다당류나 단백질을 포함하며, 다른 단백질이나 보조제와 결합하여 면역 반응을 강화할 수 있습니다.

 

항원이 이렇게 다양하고, 표적 역시 기본적으로 다변성을 지니다 보니, 기존 바이오의약품 생산에 사용되는 상대적으로 소수의 플랫폼 공정에 비하면 백신 생산업체는 많은 난관을 마주해야 했습니다. 다양한 제품을 생산하도록 구성된 소규모 배치와 시설에는 리드 타임과 생산 비용을 절감하는 반응형(responsive) 생산 시스템이 필요합니다. 백신 기술의 연구 발전과 QbD(Quality by Design) 방식으로 기민하게 대응 가능한 시스템을 결합하여 백신 개발 및 생산을 가속화하는 것은 전 세계의 많은 생명을 지키는 예방 접종에 매우 큰 영향을 미칩니다.

 

항원은 체외에서 표적 세포 또는 바이러스로부터 직접 생성하거나 재조합 발현 시스템을 통해 간접적으로 생성될 수 있고,  세포 유전자 변형을 통해 체내에서 항원을 생성하는 방법을 연구하는 사례가 늘어나고 있습니다. 이 유전자 변형은 자체 발현 프로세스(pDNA 제조) 또는 화학적 합성(mRNA)으로 생성하는 DNA 또는 RNA를 사용하여 실현할 수 있습니다. 

 

백신의 종류(class)별로 공정 개발 및 제조상의 어려움이 존재하며, 생산 규모는 표적 질환에 따라 달라집니다. 결론은, 모든 백신 제조에 동일하게 적용하는 방법은 없다는 것입니다. 다만, 공정 개발 및 GMP 규모 생산의 다양한 문제를 해결할 수 있는 유연성이 탁월한 기술은 존재합니다. 이 맞춤형 기술은 개별적으로 적용할 수도 있고, 안정적이며 통합적인, 유연성이 높은 플랫폼 설계에 적용할 수도 있습니다. 이와 같은 플랫폼은 신속한 공정 개발을 지원하는 한편, 생명 보호를 위해 밀폐형 시스템과 무균 공정이 필수인 백신 생산 품질의 안전망이 되기도 합니다.

 

Pall의 혁신적인 공정 기술은 많은 백신 생산 공정을 성공적으로 이끌었고, 새로운 백신 개발과 생산 관련 과제를 해결할 수 있도록 업계와 지속적으로 협력하여 솔루션을 개선하고 있습니다. Pall의 Scientific and Laboratory Services(SLS) 팀은 고객과 협력하여 백신 별 생산 요건을 충족하는 플랫폼을 구성해 나갑니다.

 

기존 공정을 빠르고 효율적으로 가동하는 방안을 상담하시려면, Pall로 문의해 주십시오.

 

 

 

핵산 백신(Nucleic Acid Vaccines)

항원

일반적인 공정

핵산 백신

플라스미드 DNA(pDNA)

메신저 RNA(mRNA)

재조합 벡터 백신

발효(Fermentation)

화학적 합성

세포 배양

재조합 백신

재조합 단백질

재조합 바이러스

세포 배양

Sub-Unit 백신

재조합 단백질

다당류 및 펩타이드

Conjugate

세포 배양 (포유류 / 곤충)

발효 (박테리아 / 이스트)

박테리아형 변성독소(Bacterial Toxoid) 백신

변성독소 단백질

발효(Fermentation)

전체 세포 백신

생약독화(Live attenuated) 바이러스

생약독화(Live attenuated) 박테리아

포유류 세포 배양

미생물 세포 배양

불활화 박테리아

불활화 바이러스

미생물 세포 배양

유정란 기반 / 포유류 세포 배양

핵산 백신은 재조합 백신과 함께 가장 빠르게 성장하고 있으며, 신종 바이러스 위협에 대응하는 신속한 백신 개발에 특히 적합합니다.  유전 물질로는 DNA 또는 mRNA가 사용되며, 해당 환경에서 표적화된 항원을 생산하도록 암호화됩니다. 표적 조직으로 유전 물질을 전달할 때는 지질나노입자(LNP), 바이러스 벡터 및 플라스미드 DNA를 포함하는 일부 벡터를 사용하거나 전기천공법과 같은 기술로 흡수(uptake)를 촉진할 수 있습니다.

특정 질병의 항원을 직접 생성하기 위해 화학적으로 합성하고 암호화한 이 새로운 종류의 백신은 빠르게 개발되고 확장되어 임상 물질을 시험과 상업화에 이용할 수 있게 할 수 있습니다.  또한 종양 연상 항원을 표적으로 하여 다양한 암을 예방하고 치료하는 길을 열어 줍니다.

 

이러한 종류의 백신의 합성 특성은더 복잡한 생물학적 공정에 비해 제조 시 발생하는 문제점들이 비교적 단순한 편이며, 따라서 전반적으로 강력하고 예측 가능한 안전성이 확보됩니다. 이러한 명백한 장점에도 불구하고, 표적 세포로의 유전 물질의 전달 및 안정화에 관한 어려움이 존재하며, 의약 물질의 생성 및 최종 완제품 조제와 충전 공정 전반에서 개별 과제가 발생할 수 있습니다.

 

구체적으로, 전달 메커니즘 중 하나로 지질나노입자(LNP)에 대한 연구가 진행 중이지만, 완제품 조제가 복잡하기 때문에 일부 제균 필터의 낮은 처리량으로는 감당하기 어렵습니다. 따라서 필터를 신중히 선택하고 검증해야만 박테리아 침투를 방지할 수 있다고 알려져 있습니다.

 

정제

 

정용 여과 및 제품 농축 단계에 사용하는 한외 여과 멤브레인을 크기별 정제에 적용할 수 있습니다.

 

음이온 교환 멤브레인 크로마토그래피는 endotoxin을 제어하고 변화에 따른 오염을 제거하는 용도로 사용할 수 있습니다.

 

여과

 

복잡한 완제품 조제는 이례적인 여과 문제를 일으킬 수 있으며, 높은 수율을 유지하려면 반드시 필터를 신중하게 선택해야 합니다.

 

처리량이 탁월한 캡슐은 필터의 크기와 관련된 제품 손실을 줄이고 높은 수율을 유지합니다.

 

유체 처리

 

cGMP 환경을 준수하여 제조 공정을 청결하게 유지하는 것은 제조의 핵심 중 하나입니다.  Single Use System (SUS)의 사용은 바이오프로세스 백(bag)을 활용하는 물질의 수집과 이송부터, 완전히 통합된 자동화 single-use 제조공정에 이르기까지 다양한 작업을 지원합니다.  다양한 제품을 제조하는 밀폐형 제조 공정에도 적용할 수 있으며, 이를 통해 신속한 대응이 가능한 경제적인 공정을 구성할 수 있습니다. 

DNA 백신 플라스미드 벡터

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세포 전이(transfect)에 플라스미드 DNA를 사용하는 백신은 표적 병원체 또는 암종 세포와 관련된 다양한 항원의 세포 내 발현을 유발합니다.  플라스미드가 다른 변화에 대해 코딩이 가능한 반면, 이들은 유전자 요법에 사용하는 바이러스 벡터의 일부 생산 단계와 유사합니다.  규모는 표적 질환에 따라 다르지만 생산 공정은 본질적으로 동일합니다.

 

플라스미드 DNA 생산

 

유전자 치료 분야의 일반적인 플라스미드 생산 공정을 여기에서 안내합니다.

 

Single-Use 공정

 

배지 준비부터 세포 배양 및 정제에 이르기까지 멸균 connector 및 disconnector로 결합된 Single Use System (SUS)과 바이오리액터를 사용하면 생산 공정, 최종 완제품 조제 및 충전의 모든 단계에서 안전성 유지에 도움이 됩니다.  이렇게 본질적으로 폐쇄적인 공정 솔루션은 다양한 제품을 생산하는 시설에서 더 신속한 공정을 실현합니다.

DNA 백신 바이러스 벡터

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바이러스 벡터 DNA 백신은 poxvirus 및 adeno-associated virus(AAV)와 같은 무해한 바이러스를 사용하여 표적 조직에 설계된 유전 명령(genetic instruction)을 전달하는데,  명령에 따라 조직들이 목표 항원을 생성한 이후 면역 체계를 자극하여 항체를 생성합니다.

 

이러한 공정은 유전자 치료 분야에서도 공유됩니다. 동일한 기술을 활용하며, 특히 바이러스를 증식시키는 부착성 세포와 부유성 세포 배양을 위한 산업 규모 솔루션을 지원합니다.  플랫폼 정제 공정과 결합되면 이러한 백신을 신속하게 개발하고 산업화할 수 있습니다.

 

바이러스 벡터 생산

 

바이러스 벡터 생산은 유전자 치료 공정에서 널리 사용되며 관련 기술을 여기에서 소개합니다.

 

Single-Use 공정

 

배지 준비부터 세포 배양 및 정제에 이르기까지 멸균 connector 및 disconnector로 결합된 single-use 시스템과 바이오리액터를 사용하면 생산 공정, 최종 formulation 및 충전의 모든 단계에서 안전성 유지에 도움이 됩니다.

재조합 바이러스 백신

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인체의 면역 체계에는 야생형 바이러스 균주처럼 보이도록 설계되었지만 유해하지 않은 바이러스들이 있습니다. 이들은 플랫폼 백신으로서 많은 가능성을 내포합니다.  제조 공정에서는 생산자 세포주(producer cell-line)에 따라 유전자 치료 및 단클론 항체 생산과 유사한 기술이 공유됩니다.

 

업스트림 공정

 

부유성 세포 및 부착성 세포 배양에 모두 대응하는 Single-use 바이오리액터 

기체 제균 여과

배지 여과 및 멸균 첨가물(sterile addition)용 액체 제균 여과

 

세포 회수 및 정화

 

숙주 세포로부터 바이러스를 분리하는 동안 높은 수율을 유지하려면 신중한 최적화가 필요합니다.  Single-use depth filtration 플랫폼으로 정화 작업을 간소화하고, 적절한 등급을 선택하여 회수 작업을 최적화할 수 있습니다.

 

배지 준비

 

업스트림 공정을 위한 완충액 및 배지 준비 솔루션은 혼합, 보관 및 이동 작업을 포괄합니다.  제균 여과와 같은 추가 작업을 혼합 기술과 통합하여 강력한 자동화 솔루션을 구성할 수 있습니다.

 

정제

 

농축 및 정용 여과는 한외 여과 카세트로 오염 물질을 크기에 따라 분리할 수 있습니다.

 

음이온 교환 멤브레인 크로마토그래피는 endotoxin 또는 가변적인 오염 물질(숙주 세포 DNA, 단백질 및 endotoxin 등)을 더 간단히 제거할 수 있습니다.  또한, high shear 한외 여과 없이 바이러스를 정제하고 농축하도록 bind-elute 작업에 적용할 수도 있습니다.

 

포유류 세포 배양이 포함된 공정에서는 바이러스 안전성을 신중히 고려해야 하며, 불활화 및 바이러스 여과와 같은 보완적(orthogonal) 제어로 관리를 강화할 수 있습니다.

항원의 복잡성에 따라 이스트, 박테리아, 포유류 및 곤충 세포주를 사용하여 생산할 수 있고, 특정 면역 반응을 제한하기 위해 일부를 결합(접합)할 수 있습니다.  포유류 세포주를 사용하는 경우, 단일클론 항체 생산과 관련된 업스트림 공정과 비슷한 과제가 존재하며, 이들 백신의 개발 및 제조를 위해 경제적인 솔루션을 다양하게 활용합니다.

업스트림 공정

 

성공적인 생산 공정을 위해서는 단일한 멸균 환경(monoseptic)을 유지하는 것이 필수적입니다.  이는 여과 및 single-use 바이오리액터를 통합한 single-use 기술을 통해 지원할 수 있습니다.

기체 제균 여과

배지 여과 및 멸균 첨가물(sterile addition)용 액체 제균 여과

 

세포 회수 및 정화

 

원심 분리와 조합하거나 단독으로 사용할 경우, 처리량과 수율이 최적화된 single-use depth filtration 시스템을 사용하여 전체 세포 및 세포 잔해를 쉽게 제거할 수 있습니다.

 

Stax single-use depth filtration 플랫폼은 원심 분리 이후 간단한 정화와 현탁도가 낮은 세포 배양을 지원합니다. 

 

포유류 및 곤충 세포 배양의 경우는 현탁도가 높은 회수 공정에서도 Stax mAx 정화 플랫폼이 간단하고 확장 가능한 솔루션을 제공합니다.

 

까다로운 박테리아성 용해물의 경우, PallSep Biotech MF 시스템이 500L 미만 공정을 위한 강력한 솔루션을 제공합니다.

 

배지 준비

 

업스트림 공정을 위한 완충액 및 배지 준비 솔루션은 혼합, 보관 및 이동 작업을 포괄합니다.  제균 여과와 같은 추가 작업을 혼합 기술과 통합하여 강력한 자동화 솔루션을 구성할 수 있습니다.

 

정제

 

농축 및 정용 여과는 Delta 한외 여과 카세트로 오염 물질을 크기에 따라 분리할 수 있습니다.

 

Mustang XT 음이온 교환 멤브레인 크로마토그래피는 엔도톡신을 제어하거나 가변적인 오염 물질(숙주 세포 DNA, 단백질 및 엔도톡신 등)을 제거할 수 있습니다.

 

포유류 세포 배양이 포함된 공정에서는 바이러스 안전성을 신중히 고려해야 하며, 불활화 및 바이러스 여과와 같은 보완적(orthogonal) 제어로 관리를 강화할 수 있습니다.

 

유체 처리

 

cGMP 환경을 준수하여 제조 공정을 청결하게 유지하는 것은 제조의 핵심 중 하나입니다.  Single Use System (SUS)의 사용은 바이오프로세스 백(bag)을 활용하는 물질의 수집과 이송부터, 완전히 통합된 자동화 single-use 제조공정에 이르기까지 다양한 작업을 포함할 수 있습니다.  다양한 제품을 신속하게 제조하는 밀폐형 제조 공정에도 적용할 수 있으며, 이를 통해 기민한 대응이 가능하도록 공정을 구성할 수 있습니다.

박테리아형 변성독소 단백질 백신 (Bacterial Toxoid Protein Vaccines)

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불활화된 박테리아 독소(변성독소)를 항원으로 사용하는 백신으로, 디프테리아 및 파상풍과 같이 특정 박테리아의 위협에서 보호합니다.

 

배양 공정(Upstream)

 

성공적인 생산 공정을 위해서는 단일한 멸균 환경(monoseptic)을 유지하는 것이 필수적입니다.  Single-use 기술로 환경을 구성하며 여과 기술을 통해 유지할 수 있습니다.

 

Single-Use 바이오리액터

기체 제균 여과

배지 여과 및 멸균 첨가물(sterile addition)용 액체 제균 여과

 

세포 회수 및 정화

 

원심 분리와 조합하거나 단독으로 사용할 경우, 처리량과 수율이 최적화된 single-use depth filtration 시스템을 사용하여 전체 세포 및 세포 잔해를 쉽게 제거할 수 있습니다.

 

Stax single-use depth filtration(예: K100P Grade)

 

배지 준비

 

업스트림 공정 및 완제품 조제용 완충액 및 배지 준비를 위한 혼합 솔루션

 

멸균 여과

 

정제

 

농축 및 정용 여과는 한외 여과 카세트를 사용하여 크기에 따라 오염 물질을 분리할 수 있습니다.

 

음이온 멤브레인 크로마토그래피는 endotoxin을 제어하거나 전하 상호작용을 통해 오염 물질을 제거할 수 있습니다.

 

유체 처리

 

Kleenpak® Presto sterile connector 및 Kleenpak sterile disconnector는 유체 경로의 연결 및 분리와 관련된 위험 요소를 제어하며, single-use 제조 기술을 사용할 때 작업자와 품질을 보호하고 공정을 단순화합니다.  이러한 솔루션은 일부 보조제 첨가 후 제균 여과가 어려울 수 있는 다가(multivalent) 백신의 무균 완제품 조제에 최적입니다.

생약독화 백신(Live Attenuated Vaccines)

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대부분의 인플루엔자 백신을 포함하는 1세대 백신은 약독화 또는 불활화된 바이러스를 사용합니다. 인플루엔자 백신은 예전부터 유정란에 접종하여 생산해 왔습니다.  최근에는 포유류 세포기반 배양물(human embryonic kidney(HEK)-293 세포 또는 Manin-Darby canine kidney(MDCK) 세포)을 사용하여 개발하는 경우가 있는데, 이로써 백신의 효과가 향상되고 공정에 더 높은 유연성이 확보됩니다.

 

일련의 대규모 제조 및 완제품 조제 단계에서 멸균 상태를 유지하려면 공정을 신중히 설계해야 합니다. 일부 보조제(adjuvant)가 추가되면서 엄격한 제어 관리의 필요성이 더 높아지는데, 이러한 보조제는 여과 공정에서 제거되기 때문에 제균 여과 과정을 추가하는 의미가 없습니다.  이러한 과제를 해결하려면 공정 전반에서 무균 상태를 유지해야 하며, 이는 single-use 밀폐형 공정으로 간소화할 수 있습니다.

 

세포 회수 및 정화

 

세포 배양 공정에 따라 솔루션은 다양합니다.  세포 기반 백신의 경우, 세포주에 따라서도 달라지지만 single-use depth filtration은 언제나 강력한 성능을 발휘합니다. 

 

유정란 기반 배양과 같은 공정에서는 polymeric 뎁스 필터를 원심 분리와 조합할 때 좋은 결과를 얻을 수 있고, 고형 오염 물질을 제거하여 추가 정제 및 완제품 조제를 준비할 수 있습니다.

 

유체 처리

 

Kleenpak® Presto sterile connector 및 Kleenpak sterile disconnector는 공정 전반에서 유체 경로를 연결 또는 분리하는 동안 멸균 상태를 유지하는 데 도움이 됩니다.  바이오프로세스 백(bag) 및 튜브 연결 이송 세트와 결합했을 때, single-use 유체 유로를 활용하여 여러 종류의 백신 균주를 결합하고 품질을 보호하면서 공정을 간소화할 수 있습니다.